Žaidimas prasideda ten, kur baigėsi originalusis Resident Evil. Jill Valentine ir vėl teks bandyti bėgti iš zombių kupino, Raccoon miesto. Šį kartą jie dar stipresni ir labiau ištroškę kraujo, iš pirmo žvilgsnio net nenugalimi… Laikui bėgant, Jill atskleis vis daugiau ir daugiau paslapčių, susijusių su Umbrella Korporacija ir jos genetiniais bandymais.