No More Heroes 2: Desperate Struggle tęsia chuligano anti herojaus Travis’o Touchdown’o, Japonijos Anime Otaku, ir pro wrestling’o-apsėsto žudiko istoriją. Travis’o reitingai Jungtinėje Žudikų bendrijoje stipriai nukrito, tad jam norint tapti žudiku NR. 1 reikės stipriai pasistengti.